L'équipe du Seattle Grace essaie de surmonter la mort de George. Sa mère arrive mais elle ne peut prendre de décision au sujet de ses organes. Elle demande à Callie de s’en charger mais cette dernière estime qu’Izzie est la mieux placée pour le faire. Le conseil d’administration veut se débarrasser de Richard et le remplacer par Derek. Cristina se rend avec Owen chez sa psychiatre. Une jeune femme, victime d’un accident de bateau, est amenée à l’hôpital. Amputée des deux bras, elle refuse que sa famille soit avertie de son état. Arizona s’occupe d’un adolescent souffrant de douleurs chroniques au dos.
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C’est la rentrée au lycée de Mystic Falls, en Viriginie. Quatre mois après le tragique accident qui a tué leurs parents, Elena et Jeremy Gilbert vivent désormais chez leur très jeune tante, Jenna, qui fait de son mieux pour assumer ce nouveau rôle de tutrice légale. Le frère et la sœur essaient tant bien que mal de s’adapter à cette nouvelle situation et reprennent le chemin du lycée pour une nouvelle année. Elena masque son chagrin en confiant ses douleurs et ses interrogations à son journal, tandis que son petit frère se réfugie dans la drogue. Alors que Bonnie, la meilleure amie d’Elena, lui fait part de ses talents de médium, l’arrivée de Stefan Salvatore, un nouvel élève, attire bientôt leur attention. Au cours d’une soirée mouvementée durant laquelle une lycéenne, Vicky, se fait attaquer par un animal sauvage, Elena et Stefan font plus ample connaissance et se rendent compte qu’ils ont de nombreux points communs. Elena est vite fascinée par ce nouvel arrivant qui semble cacher un lourd secret…
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Le gardien de nuit Dario Gonzales est retrouvé pendu par un groupe de touristes en visite au monument à l'immigration d'Ellis Island. Il a une lettre de suicide épinglée sur la poitrine et une boussole dans la poche. Mais c'est un simulacre. Il a été étranglé préalablement à la pendaison. Peu avant sa mort, une personne a répondu avec son téléphone à sa femme. Les soupçons se portent sur Kimball, un joueur de bonneteau avec qui Dario avait eu maille à partir et qui est rapidement disculpé. L'examen de la boussole et de la lettre de suicide montrent une prédilection de l'assassin pour le milieu des années soixante.
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Le CBI reçoit une vidéo filmant l'assassinat d'une étudiante dans son sommeil. Ce crime sanguinaire est signé du "smiley" de John le Rouge. En arrivant sur place, Patrick Jane est formel : il ne s'agit pas du célèbre tueur en série. Tandis que l'enquête s'oriente vers le ciné-club de l'université, Patirck, dont les liens avec Kristina Frye se sont resserrés, est pris de panique lorsque cette dernière s'adresse publiquement à John le Rouge à la télévision. Son inquiétude s'avère justifiée. La journaliste est assassinée et Kristina disparaît. John le Rouge, qui déteste être pris à partie et être imité, sort de sa tanière et rencontre Patrick.
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